前言

軟膏劑(Ointments)是系指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成，具有一定稠度的半固體外用制劑。軟膏具有一定粘稠度，而且可以根據(jù)藥物與基質(zhì)的混合程度不同分為溶液型和混懸型軟膏。藥物在基質(zhì)中的分散狀態(tài)存在差異，溶液型軟膏的藥物顆粒非常小，可共熔或溶解于基質(zhì)中；而混懸型的軟膏，其藥物顆粒大小高于溶液型，通常為細(xì)粉狀，可以均勻分散混合在基質(zhì)中。

乳膏制劑就是將藥物混合分散在乳狀液型的基質(zhì)中，最后形成了均勻混合而成的半固體制劑。乳膏劑可以根據(jù)所使用的乳化劑的不同，分類為油包水型乳膏與水包油型乳膏兩種。常用的油包水型乳膏有羊毛脂和脂肪醇，水包油型乳膏有鈉皂和脂肪醇硫酸鈉類等。

這類藥物的配方屬于水油乳化、固液分散的多相體系，美國藥典歸類乳膏軟膏為復(fù)雜制劑。簡單來看，軟膏黏稠一些，乳膏黏度小一些。從藥物配方來看，配方本身的穩(wěn)定性存在很大差異，這就為流變學(xué)的表征帶來了挑戰(zhàn)。無論是根據(jù)中國FDA發(fā)布的《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2021年第23號）的要求，還是美國/歐盟藥典的合規(guī)性描述，對于皮膚外用制劑的流變學(xué)表征都提出了非常具體的要求。在本篇文章里，我們重點(diǎn)討論這個問題并試圖為之找到答案。

1、乳膏軟膏的流變學(xué)表征對于制劑的開發(fā)有哪些幫助？

2、 乳膏軟膏的流變學(xué)表征的一般評價手段？

• 一、 流變學(xué)表征對乳膏軟膏開發(fā)的重要作用

流變學(xué)作為一種物性分析的手段，可以從力的微觀角度，表征藥物制劑的原料質(zhì)量、配方穩(wěn)定性、制劑涂抹特性以及質(zhì)量的一致性評價，對藥物制劑的設(shè)計(jì)，處方組成，制備工藝等具有重要意義。

1.1   原輔料的黏度測量和流變學(xué)特征

比如軟膏制劑中經(jīng)常用到的油脂性基質(zhì)的有凡士林、石蠟、液狀石蠟、硅油、蜂蠟、硬脂酸、羊毛脂等；水溶性基質(zhì)主要有聚乙二醇。這些基質(zhì)的黏度作為一個重要的質(zhì)量控制參量來評估原材料的一致性，控制批間差；同時，部分原材料的流變學(xué)特性的研究，也有助于為工藝處方的設(shè)計(jì)提供重要參考。

白蜂蠟作為常用的軟膏劑基質(zhì)，其流變學(xué)特性與軟膏劑涂展性和附著性密切相關(guān)。楊銳等（藥用輔料白蜂蠟流變學(xué)構(gòu)效關(guān)系研究研究結(jié)果，藥物分析雜志[J]，1775-1781，2021（41），10）研究顯示中蜂蠟與西蜂蠟、以及不同廠家西蜂蠟之間上述流變學(xué)特性方面的差異，因此白蜂蠟在作為軟膏劑基質(zhì)的選擇時應(yīng)關(guān)注不同來源同種白蜂蠟對制劑質(zhì)量方面的潛在影響。

比如石蠟，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中要求運(yùn)動黏度（通則0633第一法），在40°C時(毛細(xì)管內(nèi)徑為1. 0mm±0. 05mm)不得小于12mm2/s。

1.2   制劑配方設(shè)計(jì)的流變學(xué)要求

乳膏軟膏的配方設(shè)計(jì)，需要格外關(guān)注配方的穩(wěn)定性，涂抹特性，溫度耐受程度等幾個因素。王靈敏（芙蓉方乳膏劑處方優(yōu)化及流變學(xué)研究，環(huán)球中醫(yī)藥[J]. 2022,15(07)）等 將芙蓉膏改為乳劑型軟膏，選出處方，確定了芙蓉膏基質(zhì)處方，引入流變學(xué)評價，建立了流變參數(shù)物理指紋圖譜，為中藥乳膏劑的處方優(yōu)化及質(zhì)量評價提供了新的研究思路和方法。

如果是分散體，還要考慮分散特性。比如，藥典四部通則0109中的描述如下：

『五、軟膏劑、乳膏劑基質(zhì)應(yīng)均勻、細(xì)膩，涂于皮膚或黏膜上應(yīng)無刺激性。軟膏劑中不溶性原料藥物，應(yīng)預(yù)先用適宜的方法制成細(xì)粉，確保粒度符合規(guī)定。』

均勻、細(xì)膩，這是對基質(zhì)黏度的要求，具有一定合適的黏度；細(xì)粉力度符合規(guī)定，這是要求粉末在基質(zhì)中具有良好的分散性；涂于皮膚或黏膜上應(yīng)無刺激性，要求制劑具有良好的涂抹性。

以上，這些對于軟膏乳膏的流變學(xué)特性提出了更多的要求。特別是制劑的穩(wěn)定性分析，通過流變學(xué)可以容易實(shí)現(xiàn)差異分析，找到不同配方之間的差別，進(jìn)一步評估配方的穩(wěn)定性，為處方的設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供非常重要的參考。一般來說，建議考察制劑的屈服應(yīng)力、零剪切黏度和平臺彈性模量的大小以及與儲能模量的比較關(guān)系。再來看藥典四部通則0109中的描述：

『六、軟膏劑、乳膏劑應(yīng)具有適當(dāng)?shù)酿こ矶龋瑧?yīng)易涂布于皮膚或黏膜上，不融化，黏稠度隨季節(jié)變化應(yīng)很小?！?br/>

這其實(shí)也是對制劑穩(wěn)定性的要求，特別強(qiáng)調(diào)了“不融化，黏稠隨季節(jié)變化小"的特點(diǎn)。這就要求開發(fā)的制劑對溫度具有很寬的冗余度。溫度高了不融化，不流動，不變稀；溫度低了變稠，變硬。需要一個良好的溫度穩(wěn)定性。這一特征可以通過測試黏度-溫度曲線或者動態(tài)測試溫度掃描模式來測試表征乳膏軟膏的溫度穩(wěn)定性。

另外，乳膏軟膏具有易于涂抹的特性。從流變學(xué)角度來看，要求設(shè)計(jì)的配方具有剪切變稀的特點(diǎn)，方便在皮膚上進(jìn)行涂抹；同時，配方也要具備良好的觸變性，在患者進(jìn)行涂抹的時候才有更好的使用體驗(yàn)，另外良好的觸變性對于有效劑量給藥也能起到促進(jìn)作用。因此，良好的涂抹特性或者容器內(nèi)擠出的便利性，可以從制劑的屈服應(yīng)力、流動曲線和觸變性測試來進(jìn)行表征優(yōu)化。

具體到一些固體顆粒分散的軟膏乳膏來說，恰當(dāng)?shù)牧胶突|(zhì)的最佳混合工藝，才可以實(shí)現(xiàn)良好的分散效果。獲得良好的分散，對于制劑的穩(wěn)定性以及有效給藥都會起到正向作用。因此，如何評估粉末類的樣品在基質(zhì)中分散，這又是一個流變學(xué)需要面對的問題。這一現(xiàn)象通過粘性黏彈區(qū)的寬窄可以實(shí)現(xiàn)分析評估。LVR區(qū)域越寬，表明固體顆粒分散越好。

1.3   軟膏劑制備工藝的流變學(xué)特征

評價一個制劑的制備工藝是否合適，是否都照顧到了該制劑應(yīng)用、穩(wěn)定性、依從性等方方面面，應(yīng)該是多維度的。除了常規(guī)的理化特性，流變特性對于制劑API的均勻性、稠度、涂展性、附著性等有著極為重要的作用。

在分散體乳膏軟膏的制備過程中，涉及到制備工藝的優(yōu)化、制備機(jī)械的選擇。這些均可以通過流變參數(shù)的分析來反饋指導(dǎo)制備工藝和機(jī)械設(shè)備的選擇。具有良好分散性，或者具有更小固體顆粒的混懸乳膏，肯定在黏度，內(nèi)聚強(qiáng)度和LVR寬度上有所區(qū)別。當(dāng)然，除了流變，還可以測試顆粒粒徑，電荷以及穩(wěn)定指數(shù)。

為了研制更適合涂抹的軟膏，需要表征制劑的流動性能。制劑有屈服應(yīng)力，才不至于蓋子一打開，藥物就流出來或者忘記擰上蓋子了，藥物溢出的到處都是；或者擠到皮膚表面，呈噴射狀。因此，制劑需要一定的屈服應(yīng)力，這樣才可以在皮膚表面形成一定膜厚的涂層，有利于藥物的吸收利用。但同時，屈服應(yīng)力不能太大，否則不容易擠出，也不利于在皮膚鋪展。所以，在考察制劑的制備工藝的時候，應(yīng)該多角度去分析制劑的流變特性，形成一套適合于一類配方的評價體系，對制備工藝的參數(shù)優(yōu)化很有幫助。

1.4   一致性評價的重要依據(jù)

半固體制劑的流變學(xué)性質(zhì)是產(chǎn)品關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的綜合結(jié)果，反映了制劑的微觀結(jié)構(gòu)，對藥物從制劑中的釋放、皮膚滲透以及皮膚滯留有重要影響，還影響制劑穩(wěn)定性和患者順應(yīng)性。因此在半固體制劑的仿制藥開發(fā)中，流變學(xué)在保證產(chǎn)品質(zhì)量和保持與原研制劑的一致性方面起著關(guān)鍵作用。

從法規(guī)的角度看，關(guān)于制劑一致性評價，流變學(xué)的重要性不言而喻，是一種必要的手段。各種法規(guī)對測試的指標(biāo)也有了明確的要求，區(qū)別在于檢測的指標(biāo)上有部分差異。

但目前所面臨的難題是，我們開發(fā)的方法，如何去評價這些方法的合理性呢？比如，在面對凡士林含量很高的軟膏進(jìn)行測試的時候，如何定義高中低剪切速率呢？不同的體系，到底選擇哪一種方法來評價屈服應(yīng)力更合適呢? 盡管存在一些關(guān)于流變學(xué)的適用性和整體重要性的文獻(xiàn)報告，但對于這種技術(shù)的正式驗(yàn)證程序缺乏理解和標(biāo)準(zhǔn)化。迄今為止，文獻(xiàn)中既沒有定義半固體流變曲線的參數(shù)，也沒有定義其接受限，且流變學(xué)參數(shù)有多種定義和表征方式。接下來，是我們討論的重點(diǎn)。

• 二、 軟膏乳膏流變學(xué)表征的一般評價手段

聲明：以下觀點(diǎn)僅代表個人對于流變學(xué)的理解和測試過程中形成的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，作為一種探討供大家參考。

2.1 線性黏彈區(qū)-LVR-振幅掃描

也就是模量是一個常數(shù)。這個區(qū)域定義為該材料的線性黏彈區(qū)，也就是豎線的左側(cè)區(qū)域。

在這一區(qū)域內(nèi)，制劑有如下特性：

1、 制劑表現(xiàn)為類固體特性。

2、 線性黏彈區(qū)的測試是無損檢測，不破壞樣品的微結(jié)構(gòu)特征；

線性黏彈區(qū)LVR測試的意義：

3、 這一區(qū)間進(jìn)行的測試是小形變測試，可以做到有效表征；

4、 LVR測試可以表征屈服應(yīng)力，內(nèi)聚強(qiáng)度以及從類固體到流體的流動過程；

5、 LVR區(qū)間的寬窄可以表達(dá)分散性能；

6、 得到線性黏彈區(qū)間或者等效最大應(yīng)力，為下一步的粘彈性測試提供參考；

LVR可以得到的參數(shù)如下：

2.2 線性粘彈性響應(yīng)-頻率掃描

頻率掃描對于一致性評價的重要性應(yīng)該得到重新認(rèn)識并且深化加強(qiáng)對這一手段的理解和評估。從高頻到低頻測試的過程，是從快到慢的過程，是時間短到時間長的過程，是從低溫到高溫的過程。這一過程可以等效制劑很多重要的產(chǎn)品性能和不同的應(yīng)用場景，又是在LVR區(qū)間完成的測試，可以理解為制劑在近似靜態(tài)的條件下，物性信息的quan方位，全信息的表達(dá)，一般視為制劑的“流變指紋信息"。具體展開來看：

1、高頻100rad/s或者以上的G'彈性模量可以表征軟膏的涂抹觸感。G'這個數(shù)值應(yīng)當(dāng)在一個合理的區(qū)間，這可以借助其他儀器的分析數(shù)據(jù)，幫助來描述定義這個合適的區(qū)間。G'太小，制劑太稀，在皮膚表面的滯留性變差，進(jìn)而影響有效部位的藥物滲透和治療；G'太大，制劑太硬，患者依從性變差，涂抹困難，特別是低溫環(huán)境中用藥，制劑基質(zhì)太硬，非常不利于用藥。個人建議，從涂抹角度出發(fā)，構(gòu)建一個關(guān)于溫度、頻率、模量的數(shù)學(xué)模型，建立一個被驗(yàn)證和設(shè)計(jì)的軟膏或者乳膏在高頻條件下的模量窗口，會是一件非常有意義的事情，感興趣的讀者可以進(jìn)行探討研究。

2、低頻0.1rad/S或者0.01HZ，此時的G'和G"的相互關(guān)系可以表征制劑體系的穩(wěn)定性。在低頻條件下（ ≤ 1rad/s），G’應(yīng)表現(xiàn)出較小的斜率甚至平行于x軸，此時體系具有較好的運(yùn)輸儲存穩(wěn)定性，同時還需要G’>G’’。優(yōu)于低頻和高溫是等效的，低頻下的數(shù)據(jù)可以預(yù)測制劑在高溫條件下的穩(wěn)定性和涂抹特性。比如夏天使用的治療蚊蟲叮咬的乳膏軟膏，就需要考慮夏天的環(huán)境溫度對涂抹的影響。下圖軟膏的測試數(shù)據(jù)很好體現(xiàn)了這部分的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律。

下圖的乳膏就表現(xiàn)出了在低頻條件下ω = 1.174 rad/s的穩(wěn)定性不夠，意味著隨著時間的增加，這個產(chǎn)品會出現(xiàn)分層，或者沉淀等不期望的現(xiàn)象出現(xiàn)。這是一個不合格的制劑配方。

3、頻率掃描是一致性評價的首要測試。如果頻率掃描的模量，，復(fù)數(shù)黏度都在合理的置信區(qū)間內(nèi)，基本可以判斷這是一個一致性大概率會滿足評價要求的制劑配方。如果頻率掃描結(jié)果差異就很大，再去研究其他的流變學(xué)指標(biāo)意義不大。個人建議，乳膏軟膏制劑的一致性評價，先測試線性粘彈性響應(yīng)。設(shè)置參數(shù)：頻率變化范圍：100~0.1rad/s或10-0.1Hz，根據(jù)LVR測試結(jié)果選擇一個合理的應(yīng)力或者應(yīng)變。

2.3 蠕變恢復(fù)測試

蠕變恢復(fù)可以更加豐富的表征制劑的粘彈性信息，更加接近真實(shí)的反應(yīng)制劑配方差異、工藝差異、甚至原輔料的差異。這張圖例清晰地描述了蠕變-恢復(fù)的每個階段：結(jié)構(gòu)破壞、結(jié)構(gòu)重整和穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)以及應(yīng)力撤去后的恢復(fù)。與頻率掃描結(jié)合起來，wan全可以對制劑的一致性評價作出科學(xué)的判斷。測試蠕變需要特別注意施加應(yīng)力的大小。

1、 施加的力在線性黏彈區(qū)內(nèi)

通過LVR測試，獲取了制劑的屈服應(yīng)力。蠕變是長時間尺度,即對應(yīng)于低頻條件下的測試, 因此設(shè)定的應(yīng)力必須在被測樣品的線性粘彈區(qū)內(nèi).一般情況都是用很小的應(yīng)力模擬重力的作用. 確定適當(dāng)應(yīng)力的方法是設(shè)定不同的應(yīng)力進(jìn)行多次測量. 在線性粘彈區(qū)內(nèi),施加不同應(yīng)力測量的應(yīng)變或柔量結(jié)果基本相同。

也就是在LVR區(qū)間內(nèi)，做幾次篩選測試，找到合理的應(yīng)力范圍。與此同時，要特別留意設(shè)備的測試下限的極限。

2、 蠕變時間要達(dá)到穩(wěn)態(tài)：測試的時間要足夠長。因?yàn)槿渥兪且粋€長時間尺度的測試，時間足夠材料才有時間進(jìn)行彈性結(jié)構(gòu)的重整并進(jìn)入到穩(wěn)態(tài)狀態(tài)。個人推薦蠕變至少300S甚至?xí)r間更長。蠕變恢復(fù)可以得到的參數(shù)如下：

2.4 觸變性

觸變性測試可以對制劑的涂抹性進(jìn)行相對比較。一個合理的配方，肯定需要在涂抹性上有良好的用藥體驗(yàn)。觸變性有兩種表達(dá)方式：

(1) 時間曲線

在恒定的剪切速率下觀察樣品內(nèi)部結(jié)構(gòu)的破壞, 以動態(tài)振蕩測試或旋轉(zhuǎn)方式, 在等待不同時間之后觀察和確定該樣品結(jié)構(gòu)的重建. 即三段測量模式(動態(tài)振蕩 + 穩(wěn)態(tài)剪切 + 動態(tài)振蕩).

(2) 流動曲線

在恒定溫度下, 逐漸升高剪切速率到某一設(shè)定點(diǎn), 然后再降低剪切速率到原點(diǎn). 通過流動曲線的滯后環(huán)面積測量樣品的觸變性, 即觸變環(huán)或者滯后環(huán)模式.到底采取哪一種方式來測試軟膏乳膏的觸變性呢？我個人建議，要根據(jù)不同的制劑類型來選擇。如果是乳膏類的制劑，樣品本身比較稀，可以耐受平板轉(zhuǎn)子的高剪切，采用滯后環(huán)的方式也可以；設(shè)備的靈敏度足夠，采用三段式也可以。如果是軟膏樣品，特別是黏度大，凡士林含量高的樣品，不適合用滯后環(huán)的方式，建議采用三段式的方式測試。為了便于測試分析的相對比較，個人建議都采用三段式最好，原因如下：

1、 三段式測試采用震蕩模式，數(shù)據(jù)的重復(fù)性比旋轉(zhuǎn)方式的滯后環(huán)要好。本身觸變性不是一個容易獲取穩(wěn)定測試數(shù)據(jù)的測試，樣品本身受上樣方式，刮邊的手法，樣品的剪切或者熱歷史，測試夾具的下壓速度等因素影響很大；旋轉(zhuǎn)方式又受限于制劑本身結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，不耐受高速剪切。三段式震蕩模式本身第一段和第三段都采用LVR區(qū)間內(nèi)的動態(tài)測試，數(shù)據(jù)的重復(fù)性，數(shù)據(jù)質(zhì)量都有優(yōu)于滯后環(huán)的旋轉(zhuǎn)模式。

2、 滯后環(huán)測試的時候，針對稀溶液最合適；選擇圓筒轉(zhuǎn)子，可以做高速剪切破壞。但是由于圓通轉(zhuǎn)子尺寸比較大，在插入測試樣品的瞬間，對樣品本身結(jié)構(gòu)影響大，直接影響測試的重復(fù)性。下圖是一個軟膏類樣品做的重復(fù)測試。一個60S后的回復(fù)百分比是66.86%，一個是75%，多做幾次的話，肯定落在15%的置信區(qū)間內(nèi)。

1. 2.5  屈服應(yīng)力測試

屈服應(yīng)力對整個流變學(xué)的測試、數(shù)據(jù)解析，流變現(xiàn)象理解異常關(guān)鍵，是材料的特征屬性，只要配方定了，屈服應(yīng)力也就確定了。屈服應(yīng)力又是一個抽象的、理論上的概念。事實(shí)上，流動是一個過程，而不是某一個拐點(diǎn)。所以，這就導(dǎo)致了屈服應(yīng)力的表達(dá)有很多種方法，每一個方法得到的結(jié)果各不相同。因?yàn)?，只要這些數(shù)值落在一個區(qū)間內(nèi)，都是合理的。常用的屈服應(yīng)力測試方法如下：

因此，乳膏軟膏的屈服應(yīng)力測試，個人建議采用振幅掃描的方式獲取。這樣得到的數(shù)據(jù)穩(wěn)定性，可信度都比較高，而且可以清晰的表達(dá)從開始流動到wan全流動的全過程。屈服應(yīng)力參數(shù)對于表征制劑的擠出、涂抹特性，穩(wěn)定性也就具備了堅(jiān)實(shí)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如下圖，得到的屈服應(yīng)力在51~386Pa之間都合理，從重復(fù)穩(wěn)定的角度，我推薦LVR處對應(yīng)的應(yīng)力作為屈服應(yīng)力更合適。還可以報告LVR區(qū)間內(nèi)的損耗因子的正切值，作為材料粘彈性的表征數(shù)據(jù)。

1. 2.6 流動曲線

一致性評價的原則上明確要求表達(dá)低剪切速率和高剪切速率條件下的完整流動曲線，EMA還要求如有可能，報告符合流動方程的特征數(shù)值。問題的關(guān)鍵是，對于給定的樣品，剪切速率的合理范圍應(yīng)該是多少呢？這個要看具體的樣品，設(shè)備的測試下限，還有與轉(zhuǎn)子的匹配程度。

乳膏軟膏通常都具有屈服應(yīng)力，為了完整的表達(dá)低剪切速率條件下的應(yīng)力和黏度變化，建議采用Log的取數(shù)方式.低剪切從0.01S-1開始即可；還有部分軟膏，比如特別黏稠或者比較硬的樣品，剪切速率不能高，很容易被離心出去，因此，高剪切速率做到10S-1甚至1-S就到了極限。低剪切（不大于0.1 s-1）關(guān)系樣品的微結(jié)構(gòu)：凝膠的結(jié)構(gòu)強(qiáng)度、膏劑的穩(wěn)定性；高剪切（不低于100 s-1）關(guān)系樣品實(shí)際使用情況：是否更易涂得均勻。流動曲線最終要建立一個標(biāo)準(zhǔn)樣品的置信區(qū)間，自研的樣品落在置信區(qū)間內(nèi)就可以了。比如下圖，建立一個15%的置信區(qū)間的評價辦法。xin

• 三、討論與總結(jié)

• 3.1 扭矩M

每個流變儀都有自己標(biāo)稱的扭矩范圍，比如哈克MARSIQ AIR的范圍是1uNm~150mNm.這個范圍是評價測試條件是否合理的根本依據(jù)。作為流變儀最重要的三個參數(shù):應(yīng)力，應(yīng)變和剪切速率，基本計(jì)算公式如下：

無論是黏度測試還是模量測試，M扭矩值必須在合理的范圍內(nèi)。這就要求測量馬達(dá)的限制，轉(zhuǎn)子與測試樣品之間必須匹配。也就是說，在選擇剪切速率，形變控制或者應(yīng)力控制的時候，扭矩需要大于最小扭矩，并且建議如果條件允許，最好可以大于zui低扭矩的10倍。對于哈克流變儀MARSIQ AIR或者VISCOTESTER IQ 系列設(shè)備來說，屏幕上有一個顏色顯示條，紅色代表低于扭矩下限，黃色代表10倍扭矩之內(nèi)，綠色代表扭矩輸出在合理范圍內(nèi)，數(shù)據(jù)有效。所以，在做條件設(shè)定優(yōu)化的時候，務(wù)必評估在該條件下的扭矩值，是否大于zui低扭矩，最好在10倍zui低扭矩以上。

3.2 法向應(yīng)力FN

乳膏和軟膏無論是進(jìn)行哪一個類型的測試，務(wù)必留意測試轉(zhuǎn)子下壓到設(shè)定間隙時候樣品反饋給法向力傳感器的F_N數(shù)據(jù)。通常條件下，在開始測試采集數(shù)據(jù)之前，法向力需要維持在一個較小的水平上，建議1~2N比較合適。如果法向力過大，可以采取如下措施：

1、 給一個非常小的預(yù)剪切，讓樣品在結(jié)構(gòu)上盡快松弛下來；

2、 更換一個更小尺寸的轉(zhuǎn)子；

3、 控制轉(zhuǎn)子下壓的速度，盡可能慢的達(dá)到設(shè)定間隙；

4、 適當(dāng)提高間隙距離（如果測試剪切速率允許的話）；

在做流動曲線測試過程中，如果測試過程中出現(xiàn)法向力是負(fù)值的情況，表明樣品處于即將離心出去的臨界狀態(tài)，表示剪切速率已經(jīng)到達(dá)最大限值了。如下圖所示，在剪切過程中，法向應(yīng)力應(yīng)該是逐步下降的過程。

3.3 盡量采用控制應(yīng)力模式 

市面上絕大多數(shù)的流變儀都是應(yīng)力控制型的儀器，采用CS應(yīng)力控制模式，數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性更好。在做振蕩測試的時候，應(yīng)力控制和形變控制是等效的。

3.4 測試數(shù)據(jù)的置信區(qū)間設(shè)置

推薦參考文獻(xiàn)（Rheology by Design: A Regulatory Tutorial for Analytical Method Validation，Ana Sim?es et.al, Pharmaceutics 2020, 12, 820）的數(shù)據(jù)，15%比較合適。當(dāng)然也會遇到參比本身的差異也很大，設(shè)置為20%也合理。實(shí)際上這個在法規(guī)上沒有明確的定義。

3.5 流變儀配置推薦

文章到了最后，終不能免俗。寫出來一個軟膏乳膏推薦的配置，供各位參考。

流變儀設(shè)備主機(jī)：空氣軸承，扭矩下限1uNm甚至更低，具備控制應(yīng)力、控制形變、控制速率模式

具有法向力傳感器：0.01~50N甚至下限數(shù)據(jù)更低

頻率范圍：0.001~50HZ甚至下限數(shù)據(jù)更低

測試夾具：P20平板1套，磨砂P20平板一套（可選項(xiàng)），C35/2C錐板一套，P60平板一套（可選項(xiàng)）

溫控單元：半導(dǎo)體或者液體都可以